Ионизируемые системы доставки лекарств для эффективной и селективной генной терапии

Военно-медицинские исследования, том 10, номер статьи: 9 (2023 г.) Цитировать эту статью

2626 Доступов

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Генная терапия продемонстрировала большой потенциал в лечении различных заболеваний путем восстановления аномальной функции генов. Однако большой проблемой при выводе на рынок составов нуклеиновых кислот является безопасная и эффективная доставка к конкретным тканям и клеткам. Следует отметить, что разработка ионизируемых систем доставки лекарств (IDDS) способствовала большому прорыву, о чем свидетельствует одобрение вакцины BNT162b2 для профилактики коронавирусного заболевания 2019 года (COVID-19) в 2021 году. По сравнению с традиционными катионными генными векторами, IDDS могут снизить токсичность носителей для клеточных мембран и увеличить клеточное поглощение и выход нуклеиновых кислот из эндосом за счет их уникальных pH-чувствительных структур. Несмотря на прогресс, остаются необходимые требования для разработки более эффективных IDDS для точной генной терапии. Здесь мы систематически классифицируем IDDS и суммируем характеристики и преимущества IDDS, чтобы изучить основные механизмы проектирования. Механизмы доставки и терапевтическое применение IDDS всесторонне рассмотрены для доставки пДНК и четырех видов РНК. В частности, особое внимание уделяется вопросам выбора органов и высокопроизводительного скрининга для эффективного изучения многофункциональных ионизируемых наноматериалов с превосходной способностью доставки генов. Мы ожидаем предоставить исследователям рекомендации для рационального проектирования более эффективных и точных систем целевой доставки генов в будущем, а также указать идеи для разработки генных векторов следующего поколения.

Генная терапия представляет собой потенциальную терапевтическую стратегию [1], которая все более широко применяется при диагностике и лечении различных заболеваний, включая воспалительные заболевания, вирусы, вакцины, рак, неврологические расстройства и т. д. [2]. В частности, во время глобальной вспышки коронавирусной болезни 2019 г. (COVID-19) успешная разработка и применение мРНК-вакцины выявила ее преимущества, ускорила процесс разработки и предсказала широкие перспективы генной терапии [3].

Однако безопасные и эффективные системы доставки, оптимизированный дизайн и процесс приготовления, соответствующие стандартам коммерческого производства, по-прежнему остаются основными факторами, влияющими на его клиническое применение и промышленное развитие в течение длительного времени [4]. Чтобы преодолеть эти трудности, исследователи прилагают неустанные усилия. В 2016 году ученые нашли подходящее решение, разработав химическую модификацию мономеров нуклеиновых кислот как ключевую технологию для решения проблем стабильности, нецелевых эффектов и эффектов иммунной стимуляции нуклеиновых кислот [5]. В частности, стратегии антисмысловой и РНК-интерференции (РНКи) играют решающую роль в изучении терапии нуклеиновыми кислотами. Короткие двухцепочечные РНК создаются с помощью РНКи, что определяется их загрузкой в ​​РНК-индуцируемый комплекс молчания. Помимо методов химической модификации, успешная клиническая реализация терапии нуклеиновыми кислотами также связана с инновациями в средствах доставки. Средства доставки могут сохранять нуклеиновые кислоты от иммунологических компонентов и сывороточных нуклеаз, а также изменять биораспределение лекарств. В 2018 и 2019 годах Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило первые препараты, интерферирующие с малыми нуклеиновыми кислотами, Патисиран и Гивосиран для лечения наследственного транстиретин-опосредованного (hATTR) амилоидоза [6] и острой печеночной порфирии [7] соответственно. Насколько нам известно, с 2019 года COVID-19 стал причиной не только серьезного медицинского бремени, но и экономического кризиса [8, 9]. К счастью, вакцина BNT162b2 [10,11,12] была одобрена FDA в качестве первой вакцины против COVID-19 и официально разрешена к завершению эксперимента фазы III в мире [13], что становится одним из самых мощных щитов против COVID. -19 вирусов [14,15,16,17].